Deus Ex: Mankind Divided е директно продължение на предишната част „Human Revolution“, като продължава събитията след инцидента, в който механично подсилените граждани по света бяха лишени от контрол върху съзнанието и телата си. Това довежда до милиони невинни жертви. Годината е 2029 и златната ера на аугментацията е приключила. Механично подсилените хора се считат за аутсайдери и не се приемат от обществото.

Deus Ex: Mankind Divided продължава тенденцията поставена от предишни части, в които изборите в дадени ситуации оказват директно влияния върху начина, по който се разрива сюжета. Играчите отново поемат ролята на Adam Jensen, което вече е опитен агент, оборудван с нов арсенал от оръжия и аугментации. Времето обаче отново не е на негова страна и Adam трябва да прецени, кой е подходящият подход за неговите действия и на кого да има доверие, за да разнищи огромна конспирация.